▼2008/5 原薬・製剤の品質保証：不純物の分析と評価に関する規制当局の動き
▼2007/9 創薬の話題4： パイプラインの拡大
▼2008/1 開発研究の話題4： 初めてのヒト試験における投与量の算出と考え方
▼2007/8 アウトソーシングの活用について
セミナーとして下記に示すテーマを取り上げ、医薬品製剤の研究開発に少しでもお役に立てればと考えています。
【テーマ】 ・創薬から 臨床研究、申請許可までの戦術・戦略 ・医薬品製剤開発のグローバリゼーション ・企業、規制当局の動き ・新しいテクノロジーのトレンド ・その他
タイトル：医薬品開発における文書作成の要諦：スピード開発の一翼を担うために、 演者： 医薬開発コンサルタント 天谷 忠弘 要旨： 開発新薬の許認可には当局による審査を受けるが、これは紛れもなく、治験や新薬の申請資料に対する論文審査である。しかも論文は事実に基づいた科学論文であり、開発の成功は如何に良い科学論文を作るかにかかっている、と言える。提出論文の正しい理解が迅速に得られることは、審査過程の簡素化、審査期間の短縮すなわち開発期間の短縮〜スピード開発に直接繋がることであり、理解の容易な良い開発文書の作成は、競争の激しい新薬開発においては効率的開発にとっては必須の要件である。良い開発文書とは何か、そしてそれらの作成にあたって留意すべきポイントを豊富な事例検討を中心に解説する。 演者の履歴： 昭和38年4月 1日 京都大学薬学部入学 昭和44年3月 24日 京都大学大学院薬学研究科修士課程薬学専攻修了 昭和44年4月7日 藤沢薬品工業株式会社入社、開発本部臨床開発所属 平成14年1月23日 京都大学博士号(薬学)授与（学位記番号論薬第664号、テーマ：FK506 の抗アレルギー作用の薬理学的研究） 平成15年6月10日 藤沢薬品工業株式会社定年退職 最終職位：参与 開発本部副本部長 最終職種：FK506（免疫抑制剤）グローバル開発アドバイザー 担当職種：新薬の臨床開発の実施、並びに開発・企画マネジメント（国内並びにFK506においてはグローバル） 担当領域：非ステロイド性抗炎症剤、癌免疫療法剤、癌化学療法剤、抗アレルギー剤、抗生物質、免疫抑制剤等 開発成功品：ボルタレン（非ステロイド性抗炎症剤：鎮痛解熱剤､抗リウマチ剤）、インタール（抗アレルギー剤）、セフスパン（抗生物質）、エポセリン坐剤（抗生物質）、プログラフ（T細胞特異的免疫抑制剤）、プロトピック（アトピー性皮膚炎治療剤） 平成15年10月1日 医薬開発コンサルタント
15:40〜17:00 タイトル：独立行政法人医薬品医療機器総合機構の新薬承認審査報告書から見た審査過程での議論について 演者：有限会社 レギュラトリーサイエンス研究所 代表取締役 秦 武久 要旨：新薬の承認審査の過程で、当局と申請者との間で試験成績について議論されるが、当然のことながら、指摘事項が多ければ多いほど作業量も増え、承認にも時間がかかる。指摘の理由については、前講演で解説される申請文書の稚拙さや試験の不十分な解析や考察、試験自体の問題など多く考えられる。 最近の審査報告書からいくつかの新薬を取り上げ、当局からの指摘事項やその背景について考えてみたい。
医薬開発コンサルタント 天谷 忠弘 有限会社 レギュラトリーサイエンス研究所 代表取締役 秦 武久
タイトル：欧州での医薬品開発と新しい流れ
内容
1992年、 欧州連合条約（マーストリヒト条約）により誕生した欧州連合（EU）は、現在27ヶ国からなり、人口 4億9千万人、GDPが10兆9,000億ユーロで、世界で主要な経済圏を形成し拡大を続けている。 医薬品市場も米国に続く市場を有していることから、わが国の製薬企業も欧州での医薬品開発及び販売を積極的に展開している。 EUの行政執行機関である欧州委員会の外局である欧州医薬品庁（EMEA 、European Medicines Agency）は革新的な医薬品を迅速に患者さんに届けるため、新薬開発のロードマップ立案、シンクタンクの立ち上げ、リスクマネジメント、バイオベンチャーを含む中堅企業への研究開発の支援、小児用医薬品の開発促進等、多くのイニシアティブを取っている。 更に欧州では、従来の前臨床試験→P1→P2→P3→P4試験と段階的な開発から新しい開発モデル（learning and confirmation ）での開発, 臨床試験デザインのフレキシビリティー、販売製造承認方式の変更等、研究開発の革新化の波が押し寄せている。 本セミナーでは、研究開発の新しい流れを紹介し、欧州での新薬承認申請や臨床試験申請（CTA）について概説する予定である。
序 1. EMEAの使命、組織と法体系 2. 医薬品の承認申請と審査 2.1. 承認申請と審査のプロセス 2.2. 承認申請に必要な試験 2.3. 迅速審査 2.4. その他 3. CTA（治験申請） 3.1. 治験申請のプロセス 3.2. 治験申請に必要な試験 4. 医薬品開発の革新化 4.1. 研究開発モデル 4.2. 臨床試験デザイン 4.3. バイオマーカーの意義 4.4. その他 5. ベンチャー企業を含む中堅企業の研究開発支援 終わりに
有限会社 レギュラトリーサイエンス研究所 代表取締役 秦 武久
タイトル：生物医薬品（タンパク医薬品、抗体等）の研究開発と同等性/同質性の評価
現在、タンパク医薬品や抗体に代表される生物医薬品は、議論はあるが、作用機作や疾患の標的が比較的明確であることから、低分子医薬品（合成有機医薬品）と比較すると、開発の成功率も高く、開発期間も短いことから、生物医薬品の研究開発競争は一段と活発になっている。 また、最初の生物医薬品、ヒトインシュリンが世に出てから２５年経過し、低分子医薬品のジェネリック（後発医薬品）に相当する“バイオシミラー”が欧州では既に承認され、今後、生物医薬品の“バイオシミラー”も増えるものと予想される。 生物医薬品は生物が製造しているだけに、その品質は、厳密に云えば、毎回異なっており、一定の品質の生物医薬品を恒常的に製造することは容易でない。 このことが、生物医薬品の研究開発の困難さのみならず、研究開発費を大きく押し上げる要因になっているとも云われている。 本セミナーでは、新生物医薬品の開発における製造、処方等の変更前後や “バイオシミラー”を開発するための同等性/同質性評価及び課題について概説すると共に日欧米規制当局の動きについても解説したい。
はじめに： 生物医薬品の開発をめぐる諸問題 1. 新生物医薬品のIND及びNDAで要求される試験 1.1. CMC 1.2. 非臨床試験（毒性、薬効薬理、薬物動態） 1.3. 臨床試験 1.4. 日欧米のガイダンス 2. バイオシミラーのNDAで要求される試験 2.1. CMC 2.2. 非臨床試験 （毒性、薬効薬理、薬物動態） 2.3. 臨床試験 3. 同等性/同質性の評価 3.1. 同等性/同質性の定義 3.2. 新生物医薬品の同等性/同質性評価 3.3. バイオシミラーの同等性/同質性評価 3.4. 日欧米のガイダンス 4. 事例研究 4.1. 新生物医薬品での同等性/同質性評価試験の事例研究 4.1.1. タンパク医薬品： Insulin、PEG-IFNα-2a等 4.1.2. 抗体；Avastin、 Infliximab等 4.2. バイオシミラーの同等性評価試験の事例研究 4.2.1. Human insulin 4.2.2. G-CSF 4.2.3. Others 終わりに
タイトル：医薬品製剤の生物学的利用率と生物学的等価性
医薬品製剤の開発では、生物学的利用率（BA）と生物学的等価性（BE）は非常に重要な評価試験で、特に後発医薬品の開発においては、先発薬との生物学的等価性を立証することは必須であるが。その立証は決して容易でない。 本セミナーでは、BAに影響を及ぼす因子、製剤学的、生理学的及び薬物動態学的因子、In vitro/in vivo相関（IVIVC）についてまず解説する。 ついで、BCS（Biopharmaceutics Classification System）及びBBCS（ Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System ）の概念に基づいたBE試験の免除（バイオウエーバ）、デザイン及び課題について述べ、如何にBE試験を効率よく実施し、BEを立証するか議論したい。
はじめに 1.生物学的利用率に影響を及ぼす因子と評価 1.1.物理化学的・製剤学的因子 1.2.生理学的因子 1.3.薬物動態学的因子： 代謝酵素、トランスポーター 1.4.変動の大きい薬物とは 2.In vitro/in vivo相関性（IVIVC） 3.バイオウエーバ（BE試験の免除） 3.1.日欧米のバイオウエーバ 3.2.BCS （Biopharmaceutics Classification System） 3.3.BBCS （Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System） 4.BE試験とデザイン 4.1.BE試験のデザイン 4.2.BE試験の実施のタイミング（新薬の開発） 4.3.Q&A 4.4.BE試験の検証（verification） 終わりに
第3回RSIセミナーで“失敗例・成功例から学ぶ新薬創出の秘訣： 創薬の段階でどのようにすれば良質なキャンディデイトを生み出すことができるか”を企画したが、非常に好評であった。今回は第2弾として、医薬品開発支援機構 理事 池田敏彦 先生（元 三共(株) 薬剤動態研究所長）によるセミナーを企画した。
タイトル：In cerebro 薬物代謝予測−講義と演習− 近年、in silico方法論の発展は目覚しく、薬物代謝経路予測に対しても多くのソフトウェアが開発されてきている。これらの方法論の基礎となっているものは、数多くの化合物の代謝経路に関する文献データと経験則である。通常、ソフトウェアから予測される代謝経路の数は相当に多い。これらの中からそれらしいと思われる代謝経路を抽出するには多少の経験が必要になる。従ってin silicoといえども、使いこなすのには薬物代謝に関する実務経験をある程度有していることが求められる。本セミナーでは、講義と演習の両方を実施することにより、化合物の構造式を見たとき一通りの代謝経路が頭に浮かぶようになるまでトレーニングする。
1. 薬物代謝とLogP 2. 第I相反応と第II相反応 3. 代謝の起こる順番（SNO） 4. 記憶すべき主要な代謝反応ルール 5. 頻度は高くないがしばしば起こる代謝反応 6. 電子密度と立体障害 7. 代謝予測の仕方と実例
演習の内容： いくつかの代謝経路既知の化合物について、講義で得た知識を元に最初は個人単位で代謝予測を行い、続いて少人数のグループに分かれて代謝予測を行う。それぞれの化合物について、自分の頭で考えてみることから始め、グループ内でディスカッションすることにより考え方をブラッシュアップする。続いてグループ間での知識共有のためにそれぞれのグループの発表を行う。最後に代謝経路を開示し、各自の考え方が正しかったことの確認や修正を行う。会社の仕事で実際に担当している化合物について代謝予測をしても良い（化学構造が開示できる場合のみ）。
演者： 医薬品開発支援機構 理事 池田敏彦 演者の履歴： 詳細PDF 参照 昭和47年3月 京都大学大学院工学研究科(工業生化学専攻) 修士課程 修了 4月 三共株式会社 入社（中央研究所 薬物代謝研究室） 昭和53年7月 薬学博士（東北大学 薬学部: D-およびL-DOPAの代謝に関する研究） 昭和56年9月〜58年9月 米国National Institutes of Health (Dr. D. W. Nebert) 留学 （Cytochrome P450のクローニングに関する研究） 平成4年4月〜6年3月 東京大学 薬学部 非常勤講師（臨床薬物代謝学 兼任） 平成5年9月 分析代謝研究所 代謝研究第一室 室長 平成13年4月 薬剤動態研究所 所次長 平成15年10月 薬剤動態研究所 所長 平成18年6月 有限責任中間法人 医薬品開発支援機構 理事 （兼任） 平成19年2月 三共�蠡狄�
医薬品開発支援機構 理事 池田敏彦
タイトル： これからの新薬開発における前臨床試験からP1試験への戦略 2005年, 英国で発生したTGN1412のP1試験での悲劇を教訓にして 本年7月に下記のガイドラインがEMEA（欧州医薬品庁）から公布された。 また、ICHでも、制がん剤の前臨床試験について議論されている（ ICH S9 ）。
現在、低分子医薬品、生物学的製剤を始めとして、細胞･組織治療薬、遺伝子治療薬と云った革新的な治療薬が開発されつつあり、前臨床試験やP1試験も画一的に実施することはもはや困難である。それ故、その薬物の特性や疾患に応じた開発を先端の科学研究を取り入れながら戦略的に考える必要がある。
本セミナーでは、これからの新薬開発における前臨床試験、P1試験のあり方について、最近の産官学の動きを交えながら議論したい。
始めに 1. 研究開発をめぐる諸問題 2. 前臨床試験 2.1 前臨床試験の新しいコンセプトと戦略 2.2 高リスク薬物について 2.3 制がん剤について 2.4 前臨床に要求される試験 3. P1試験 3.1 P1試験のストラテジー 3.2 P1試験のデザイン 3.3 P1試験の用量設定の考え方と算出 3.3 NOAELからの算出 3.3 MABELからの算出 3.3 PG（pharmacogenomic study） 終わりに
タイトル： 今、新薬の研究開発を効率的にし、成功率を高めるために何をしなければならないか？：標的治療薬（targeted drug, personalized drug）の研究開発を目指して 2006年、米国FDAで承認された新薬は22個で、低分子医薬品及び生物学的製剤がそれぞれ18個及び4個で、新規な作用機作を持つ薬物は少なく、新薬の開発は低迷を続けている。その原因の1つとして臨床試験のドロップがあり、後期P2からP3臨床試験段階でのドロップ率は50％近いとの報告がある。
研究開発には絶えず“不確かさ”を伴うが、このリスクを予測、評価、低減することが新薬の研究開発を効率的にし、成功率を高めるであろう。更に、これまでのようなある疾患をひと纏めにした研究開発ではなく、ある特定の疾患や個々人をターゲットにした標的治療薬の開発こそが成功率を高める上においてますます重要になってくる。
本セミナーでは、研究開発における不確さの予測と低減、標的治療薬の研究開発と成功率及びそのドライビングフォースであるファーマコゲノミックスやバイオマーカーの研究について議論したい。
始めに 1. 研究開発の不確かさ（リスク）と革新化 1.1 研究開発研究における不確かさ 1.2 臨床試験における不確かさ 1.3 不確かさの予測と研究開発の革新化 2. 標的治療薬の研究開発と成功率 2.1 標的治療薬への期待と成功率 2.2 標的治療薬の研究開発 3. ファーマコゲノミクス（PG）とバイオマーカー（BM） 3.1 PGとBM研究の研究開発における意義 3.2 企業のPGとBM研究への取組み 3.3 日欧米の規制当局におけるPGとBM研究への取組み 4. 新薬の研究開発への展望 終わりに
タイトル： 米国FDAガイダンスからみた医薬品製剤の設計･製造品質とCGMPへの取組みと課題 昨秋（2006年）、ある大手製薬企業の注射剤でバイアルの破損が見つかり、回収される事件が欧州で発生した。注射剤の破損は、無菌性が失われ患者さんが感染するかもしれないという、製剤の品質として致命的な問題である。 今から、6-7年前の2000年ごろ、米国では医薬品の品質及び製造に関して多くのcGMP上の問題が発生したため、医薬品製剤製造の近代化を推進すべく下記の白書が発表された。
白書： Pharmaceutical CGMPs for the 21st century (the first issued on February 2003)
その後も、次々と白書やガイドラインが発表され、2006年9月には ICH Q10 とも云われるより品質の高い医薬品製剤の製造への取組みに関する“ Quality System Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations、USFDA September 2006”が米国で公布された。
本セミナーでは、米国FDAによる査察報告や“warning letter”から見た医薬品の設計及び製造品質にどのような問題があるのかについて最初に紹介する。ついで、白書及び一連のガイドラインから米国FDAは、医薬品製剤の設計及び製造品質についてどのように考えているか概説したい。
始めに 1. 設計及び製造品質の問題点 1.1 FDA査察報告から見た問題点 1.2 warning letterから見た問題点 2. 米国FDA白書について 2.1 Pharmceutical cGMPs for the 21st century (fall 2004) 2.2 Innovation and Stagnation Challenges and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products 3. 最近のガイドラインの概説 3.1 Pharmaceutical Development（ICH Q8） 3.2 Quality Risk Management (ICH Q9 ） 3.3 Quality System Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations, USFDA September 2006 4. これからの設計･製造品質とCGMPへの取組み 終わりに
初めてのヒト臨床試験における投与量の設定と前臨床試験について 本年3月に英国で実施された抗体医薬品、TGN1412の健常成人でのP1試験中に重篤な炎症作用による臓器不全の副作用が発生した。 英国医薬品庁 (MHRA)が纏めた調査報告書によれば、前臨床試験の結果からは有害事象は予見できなかったとしているが、異論を唱える専門家も少なくない。改めて、このP1試験は初めての健常成人での試験における投与の科学的合理性、投与量の推定法等の重要性や低分子医薬品と生物学的医薬（抗体等）との違い等を認識させるものであった。 本論では、これらの点について、MHRAのTGN副作用発生に関する調査リポート、FDAガイダンス等に基づいて議論すると共に、投与量推定根拠となる前臨床試験のあり方についても概説したい。
始めに 1. TGN1412臨床試験での副作用に関する調査 1.1 背景とTGN1412について 1.2 調査結果 1.3 議論 2. 健常成人での初回投与量の推定について 2.1 日本における初回投与量の設定： 2.2 米国における初回投与量の設定： USFDAガイドラインについて 2.3 探索IND試験における初回投与量 2.4 低分子医薬品と生物学的製剤の投与量設定について 3. 前臨床試験について 3.1 P1試験に必要な前臨床試験 3.2 これからの前臨床試験について 終わりに
新薬開発の新しいパラダイム：プロダクティビティーの向上とパイプラインの強化 わが国の製薬企業の2006年3月期の決算発表も終わり、ばらつきが見られるものの、全体として概ね良好な業績の伸びを示した。 しかしながら、多くの製薬企業は企業の成長・発展の原動力となる新製品のパイプラインが思うように拡大しないことに苛立ちを感じ、パイプラインラインの拡充・拡大を中期経営計画のトップ・プライオリティーにおいている。 更にこの問題と関連して、企業を悩ませているのはプロダクティビティーの低下であろう。 これら一連の問題は、わが国の製薬企業のみならず欧米の企業共通の課題であり、このことは、医薬品製剤の開発をこれまでの前世紀の古いやり方を脱し、大変革をしなければならない事を示唆している。
はじめに 1. 何が原因でパイプラインが細くなり、プロダクティビティーが低下するのか 2. パイプラインの強化 2.1 研究テーマーと指向領域 2.2 開発のポートフォリオ： 適応症の拡大、配合剤、 オーファンドラッグ、 DDS 2.3 企業の買収、導入、共同開発 2.4 創薬能力の向上と資源の配分 2.5 社内での競争 2.6 その他 3. プロダクティビティーの向上 3.1. 成功率の向上 3.2. 開発研究における新しいツールとテクノロジー 3.3. スピードアップ 3.4. アウトソーシング 終わりに
これからのファースト・ヒューマン・ドーシング試験について 本年１月、探索INDスタディー（P0試験）に関するガイドラインが米国で発表された。その他、過去一年間に下記のガイドラインが発表され、ファースト・ヒューマン・ドーシング試験を米国で実施する環境が整えられた、その結果、従来に比べ、試験が容易になる同時にその試験の目的も非常に戦略的なものに変遷しつつある。本セミナーでは、これのガイドラインを概説すると共に、これからのファースト・ヒューマン・ドーシング試験について考えてみたい。
・Exploratory IND Studies (Issued 1/12/2006; Posted 1/12/2006): ・ INDs--Approaches to Complying with CGMP's for Phase 1 Drugs (Issued 1/12/2006; Posted 1/12/2006) ： ・Estimating the Maximun Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutic in Adult Healthy Volunteers(Issued 7/21/2005; Posted 7/21/2005)
はじめに 1. 今、新薬開発で何が問題になっているか： クリティカルパスについて 2. 前臨床研究 2.1 前臨床研究の問題点解決へのツール・テクノロジー （バイオマーカ、イメージング等） 2.2 ファースト・ヒューマン・ドーシング試験に必要な試験 2.3 ファースト・ヒューマン・ドーシング試験における初回投与量の設定 2.4 治験薬製造のためcGMP 3. ファースト・ヒューマン・ドーシング試験 3.1. 探索IND スタディー（P0試験） 3.2. IND スタディーについて（P1試験） 3.3. 米国におけるIND申請 4. ファースト・ヒューマン・ドーシング試験への挑戦と戦略 4.1 開発のgo/no go 決定について 4.2 自社開発/ライセンスについて 終わりに
■新薬開発への新しいパラダイム 現在、わが国のみならず欧米の製薬企業は、多くの研究開発の問題に直面し、将来の飛躍にむけて改革を進めている。 欧米企業を中心に、パイプライン、研究ターゲット/テーマ、M&A等についてその動向と将来への展望について解説する。
失敗例・成功例から学ぶ新薬創出の秘訣： 創薬の段階でどのようにすれば良質なキャンディデイトを生み出すことができるか、新薬の失敗例･成功例をあげながら合成、薬理、安全性および薬物動態研究について議論する。また、望ましくない性質をもった薬物の化学構造を少しだけ変換するだけで best in classの新薬開発に成功した事例をあげながら、新薬開発のヒントについても提言したい。
シンバイオ製薬株式会社 シニア・リサーチ・フェロー 理学博士 鈴木 昭
新薬開発へのクリティカル・パス（critical path）ー 前臨床試験からP1試験：今、製薬企業は新薬開発において、プロダクティビティーの低下、開発途上でのドロップ、研究開発費の高騰など多くの問題解決へチャレンジしている。本セミナーでは、前臨床からP1までの試験に焦点をおきながら、新薬開発のクリティカル・パスやスピードアップについて解説する。
目次
序 1. 今、研究開発で何が問題になっているのか？ 2. 新薬開発のクリティカル･パス 2.1. 開発の成功率とドロップの原因 2.2. クリティカル･パス 3. 前臨床試験からP1試験におけるクリティカル･パス 3.1. 品質：原薬と製剤 3.2. 有効性 3.3. 安全性 4. 前臨床試験・P1試験のスピードアップ 4.1. 前臨床試験のスピードアップへの方策 4.2. マイクロ・ドーシング試験 (EMEA) 4.3. 探索P1試験 （US FDA） 終わりに
